Зайшовши у кут в пошуках генів основних психоневрологічних захворювань людини, деякі дослідники звернули увагу на собак.

Соло приймає подвійну дозу Xanax (алпразолам) як заспокійливе для нервів під час феєрверку в США 4 липня. Це на додаток до антидепресанта, флуоксетина або амітриптиліна, який 11-річний собака породи бордер коллі приймає постійно. Феєрверки просто бісять його, як і грім, постріли - практично будь-які вибухові звуки викликають у нього нервові напади. Задихаючись і стікаючи слиною з розширеними зіницями, він відчайдушно шукає місце, щоб сховатися. Якщо поруч є інший пес, він може напасти на нього. "Це називається перенаправленням тривоги", говорить Мелані Ченг, власник Соло і еволюційний біолог з Університету штату Орегон в місті Юджин.

Як пост-докторант в Університеті Каліфорнії, Сан-Франциско, Ченг допомогла зібрати сотні зразків ДНК собак породи бордер коллі, у тому числі і Соло, в рамках проекту вивчення генів фобії шуму. За її оцінками принаймні 50% коллі страждають від цього розладу і 10% мають гостру форму - іноді вони можуть поранити себе чи інших у відповідь на гучні звуки. Стівен Гамільтон, психіатр з Університету Каліфорнії, Сан-Франциско, який керує проектом, говорить, що бачить паралелі між панікою собак і неврозами у людини. І приблизно такі самі препарати допомагають приблизно в тій же частці випадків захворювання як людині так і звіру. "Легко побачити схожість", говорить він. Стає все більше таких проектів, як проект Гамільтона, що допомагають страждаючим собакам і розплутують коріння людських психоневрологічних захворювань.

Полювання на гени, які викликають психічні розлади у людей, це "важка робота з неістотними результатами", говорить Джонатан Флінт, генетик з Центру людської генетики Велком Траст в Оксфорді, Великобританія. Почасти це пояснюється тим, що геном людини є складним, а ці розлади важко діагностувати послідовно. Але завдяки 200-ам рокам вибіркового близько-родинного спаровування, собаки мають набори типів поведінки специфічних для кожної породи, а їх геноми дозволяють досить легко відстежити гени відповідальні за це. "Вони є єдиною природною моделлю психічних розладів і ідеально підходять для генетичного картування та клонування. Це просто прекрасно", говорить Гопін Фен, генетик що працює з мишами в Массачусетському технологічному інституті в Кембриджі і домовляється про спільні проекти з дослідниками собак.

Собак породи бордер коллі розводили, щоб охороняти отари і чути заклики своїх господарів з великих відстаней. Це могло призвести до настільки чутливого слуху, що гучні шуми пригнічують деяких тварин і викликають щось подібне до неврозу у людей. "Загалом, більшість проблем з тривогою, ймовірно, є результатом тривалого відбору собак, які могли реагувати на соціальні сигнали людини", говорить Ченг. Походження інших рис менш зрозуміле. Доберман-пінчери, наприклад, відбирались щоб служити вірними сторожовими псами, але вони часто мають фіксації і примхи на кшталт обсесивно-компульсивної поведінки людей. А далматинці, яких відбирали для швидкості і витривалості - ймовірно, щоб вони могли працювати з конями, схильні до агресивної поведінки.

Чи певні схильності собак виникли випадково або стали ненавмисним результатом відбору для конкретних якостей - є предметом спекуляції. Але безумовно проблеми з поведінкою у собак виникають часто. За оцінками Ніколаса Додмана, фахівця з поведінки тварин з Університету Тафтс в Норт-Графтоні, штат Массачусетс, як мінімум, 40% з 77,5 млн. собак в Сполучених Штатах, мають якісь поведінкові розлади. Фармацевтичні препарати для домашніх тварин, в тому числі і психотропні препарати, є процвітаючим ринком. Також, на жаль, багатьох собак з такими проблемами, усипляють через їх темперамент.

У дослідників є вагомі підстави вважати, що розкрити генетичні таємниці у собак буде легше ніж у людей. Наприклад, в цьому році дослідження показали, що генні варіанти в 6 місцях в геномі собаки пояснюють 80% відмінностей в розмірі тіл собак (1). В порівнянні, 294 831 загальних людських варіантів, розглянутих одночасно, пояснюють тільки 45% відмінностей у висоті людини (2).

Але якщо генетика росту настільки відрізняється у собак і людей, можна запитати себе, чому генетика неврозів, імпульсивності і агресії має бути схожою. Патрік Салліван, генетик з Університету Північної Кароліни в Чапел-Хілл, говорить, що "поведінка, яка виглядає інтригуюче аналогічною у людей та інших видів, може мати зовсім різну генетичну архітектуру", а це означає, що ті ж самі ознаки можуть картуватись на різних генах або різних частинах головного мозку. Прихильники досліджень собак кажуть, що навіть якщо гени собак зможуть натякнути на шляхи пов’язані з хворобами людини, цього буде достатньо.

Сплячі собаки не брешуть

Принаймні одне успішне дослідження показує, що дослідження собак можуть призвести до відповідей для людей. Протягом десятиліть вчені марно просівали ДНК нарколептиків щоб виявити гени відповідальні за порушення сну. Але багато генів мали вплив, фактори навколишнього середовища були непослідовними і не виникало чіткого механізму. "Люди сперечалися, чи є це аутоімунним захворюванням, але ніхто не знав що робити далі. Це було занадто складно", говорить Еммануель Міньо, дослідник сну з медичної школи Стенфордського Університету в Редвуд-Сіті, штат Каліфорнія, з досвідом роботи в молекулярній фармакології.

Але доберман-пінчери часто страждають від нарколепсії, і вони тримали ключі до відповіді. У 1989 році Міньо почав використовувати класичні генетичні методи, щоб розводити нарколептичних доберманів і простежувати структуру успадкування розладу. Без переваг сучасних генетичних і геномних засобів йому зайняло 10 років, щоб простежити мутації, які викликали захворювання, до гену, який називається рецептором гипократину 2 (3) і регулює поглинання мозком нейромедіатора гипокретину, також відомого як орексин.

Міньо не знайшов такі самі мутації у відповідному гені людини, але він знайшов зміни в гипокретинному шляху (4). "Ми почали вимірювати гипокретин у спинномозковій рідині. У нарколептиків його не було. Це було вражаючим", говорить Міньо. Дослідники починають зосереджуватись на генних мутаціях в людях, які призводять до виснаження гипокретину і до нарколепсії (5), а фармацевтичні компанії зосереджуються на гипокретині, як можливому напрямку у пошуках лікування безсоння.

Ті ж собаки, нові трюки

З того часу, як Міньо опублікував свої дослідження, собачий геном було просеквеновано (6). Це, в кінцевому рахунку дозволило дослідникам швидко і легко порівнювати геноми сотень собак, вивчаючи однонуклеотидні поліморфізми (SNP) – зміни однієї літери в геномі, що діють у якості маркерів для успадкованих блоків ДНК.

Дослідження асоціацій геномів (GWAS), які дослідники можуть проводити за допомогою цих маркерів набагато простіші у собак, ніж у людей. Більшість порід собак дуже однорідні, спільні блоки у окремих тварин тієї ж породи часто значно більші, ніж блоки спільні для будь-яких двох людей. Це означає, що дослідники можуть вивчати меншу кількість SNP і менше осіб, щоб знайти блок ДНК, який надійно пов'язаний з захворюванням (7). За словами Керстін Ліндблад-Тох з Інституту Брод в Кембриджі, штат Массачусетс, для GWA дослідження людини може знадобитися 5000 осіб з рисою, яка вивчається і 5000 контрольних дослідних без неї, щоб показати, що ознака переконливо пов'язана з певним регіоном геному. Для дослідження собак може вистачити всього 100 тварин з захворюванням і 100 контрольних здорових тварин. А для дослідження, що вимагає сотні тисяч SNP у людини, необхідно тільки 15000 SNP собак.

Дослідження GWA виявилися успішними в пошуку генів для декількох рис собак, які мають відношення до людських захворювань. Наприклад, розлад ламкості кісток osteogenesis imperfecta – пов’язаний з геном, який викликає короткі ноги у такс (8), і автоімунне захворювання - системна червона вовчанка, яке, як показало дослідження опубліковане в цьому році, контролюється п'ятьма окремими генами у Ново Шотландських качиних ретриверів (9). І буде ще більше досліджень. Енн-Софі Лекваре, ветеринар з університету Льєжа в Бельгії, координує Європейську ініціативу генетики собак (LUPA). Проект, започаткований у 2008 році з бюджетом у € 12 мільйонів (US $ 15,4 мільйонів), об'єднує близько 100 вчених для вивчення одногенних і комплексних захворювань, в тому числі рак, серцево-судинні і неврологічні розлади, виконуючи генотипування 10000 собак. Дослідники, які беруть участь у проекті, незабаром опублікують дані по двом мутаціям в генах собак, що викликають розлади відповідні до людських захворювань. Лекваре каже: "перші результати дійсно показують, що як тільки ви знайдете мутації [пов’язані з хворобою] у собак, у 90% випадків вони пов'язані з тим самим геном у людей".

Компульсивні розлади можуть стати одним з перших успіхів у розумінні людської поведінки за допомогою собак. Більше ніж 60 досліджень на мишачих генах, які можливо грають певну роль в людському обсессивно-компульсивному розладі (OCD), до цих пір не змогли визначити значні повторювані зв’язки (10). Але є багато собак з нав'язливою поведінкою. Велика частка бультер'єрів, наприклад, невпинно переслідують свої хвости. Багато собак великих порід, такі як добермани, німецькі вівчарки, доги і золоті ретрівери, жують свої фланги або лижуть свої ноги, поки вони не втрачають волосся, у них розвиваються виразки, а в деяких випадках вони навіть калічать себе – цю звичку дехто порівнює з обсесивним миттям рук та іншими ритуалами людей з OCD.

У січні Ліндблад-Тох і Додман доповіли про зв'язок між собачим компульсивним розладом і регіоном на 7 хромосомі собаки (11). Вони аналізували 14700 поліморфізмів в геномах більш ніж 90 доберманів, які компульсивно жували себе і близько 70 контрольних собак. Їх дослідження показало зв’язок між цією поведінкою та варіаціями генів на ділянці ДНК довжиною в 400 тисяч пар основ. Зв'язок між варіацією, яка пов’язана з ризиком і компульсивною поведінкою не повністю ідеальний, але добрий: 60% собак, які жували свої фланги, ковдри і все інше, що попадалось на зуби, мали цю варіацію, у порівнянні з 43% для помірно жуючих і тільки 22% у собак без ознак компульсивної поведінки.

Один ген у цільовому регіоні вже захопив уяву інших дослідників. CDH2 кодує білок кадгеріна 2, який бере участь у формуванні зв'язків між нервовими клітинами. Діанна Бенсон, нейрофізіолог з медичної школи Маунт Сінай в Нью-Йорку, говорить, що ймовірність того, що кадгеріни беруть участь у OCD надихнуло інших дослідників.

Фенг, який працює з моделями мишей для OCD, вивчає цей зв'язок. Восени минулого року він і Ліндблад-Тох зав'язали співпрацю, щоб знайти частину мозку пов'язану з примусовою поведінкою, яка виражається у мишей, собак і людей. Фенг в даний час вимикає функцію Cdh2 в конкретних регіонах мозку мишей, щоб дослідити чи це призводить до поведінки схожої на OCD.

Упертий прогрес

Ліндблад-Тох зараз шукає сильніші генетичні схожості до OCD людини. Дослідники проводять генетичні дослідження собак у два етапи: поперше відбирається великий шматок ДНК в однієї породи, а потім вони шукають збіги з цим регіоном ДНК у собак інших порід з таким самим захворюванням. Міньо використовував нарколептичних такс, щоб виявити мутації виражені у його сонних доберманів. І шляхом порівняння блоків ДНК у німецьких вівчарок, які жують свої фланги, і бультер'єрів, які ганяються за своїми хвостами, Ліндблад-Тох сподівається звузити регіон 7-ої хромосоми до значимої 10 тисяч пар основ. Хемілтон також має намір розширити свої дослідження фобії шуму у бордер коллі на бородатих коллі і австралійських вівчарках, що демонструють подібні розлади.

Але собача генетика стикається з проблемами схожими на ті, які непокоять дослідження захворювань людини. Діагностика психоневрологічних захворювань хитка. Шизофренія, наприклад, може являти собою суміш декількох різних порушень, кожне з окремими генетичними і середовищними мішенями. І якщо досліджувані з різними захворюваннями опиняються в одній групі по симптомам, дослідження GWA можна заплутати. "Всього декілька собак можуть зіпсувати цілий когорт", каже Лекваре. Вона посилається на дослідження епілепсії, яке не виявляло істотних кореляцій. Дослідники пізніше виявили, що деякі з собак в когорті насправді мали форму захворювання, яка проявляється на пізніх стадіях і відрізняється від звичайної епілепсії. "Фенотипування має вирішальне значення. Ми повинні бути впевненими, що усі собаки в групі хворіють однаковою хворобою", каже вона.

LUPA докладає зусиль, щоб уточнити діагнози. Щоб визначати неврологічні розлади послідовно, група обрала ветеринарів, які слідують стандартним процедурам діагностики темпераменту собак. Стандартизація є правильним підходом, говорить Гамільтон. В своїх дослідженнях з собаками породи коллі, він опитує власників за допомогою 24-сторінкового запитальника, який виуджує об'єктивні спостереження. "Ми не запитуємо: "Ваша собака агресивна? Ми запитуємо: "Під час грози, що робить ваш собака?"

Підрозділ LUPA, який займається неврологічними розладами, вивчає агресію у англійських кокер спанієлів і англійських спрингер спанієлів: обидві породи схильні до раптових нападів люті. Вчені сподіваються, що дослідження визначать мутації в генах, які асоціюються з людським біполярним розладом, шизофренією і іншими психічними розладами, пов'язаними з агресією.

Збудження навколо собачих моделей розповсюджується. В Лабораторії ветеринарної етологія, Університету Токіо, Юкарі Такеучі зібрав зразки ДНК у 200 японських шіба іну і 200 лабрадор ретриверів, щоб знайти гени, які лежать в основі агресії шіба іну і відхилень зосередженості у лабрадорів. Це може допомогти вирішити практичну проблему, говорить вона. З розсіяних ретриверів не виходять гарні собаки-поводирі, і знання про варіант гену який відповідає за це, може допомогти собаківникам обмежити цю рису в собачому поголів’ї (12).

Чи зможуть дослідження собак виконати обіцянки покращити розуміння і полегшити людські страждання - не відомо, але вони напевно допоможуть домашнім тваринам. Селекціонери вже звертають увагу на деякі варіації генів, які призводять до проблем у деяких певних порід. Добре для собак, і може не дуже добре для наукових досліджень, але через екранування і більш детальну селекцію наступні покоління бордер коллі, ймовірно, будуть мати менше осіб які будуть страждати на неврози і стане менше собак, таких як Соло, яких можна вивчати.

Література

1. Boyko, A. R. et al. PLoS Biol. 8, e1000451 (2010). | Article | PubMed
   
2. Yang, J. et al. Nature Genet. 42, 565-569 (2010). | Article
   
3. Lin, L. et al. Cell 98, 365-376 (1999). | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
   
4. Nishino, S., Ripley, B., Overeem, S., Lammers, G. J. & Mignot, E. Lancet 355, 39-40 (2000). | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
   
5. Hallmayer, J. et al. Nature Genet. 41, 708-711 (2009). | Article
   
6. Lindblad-Toh, K. et al. Nature 438, 803-819 (2005). | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
   
7. Karlsson, E.K. & Lindblad-Toh, K. Nature Rev. Genet. 9, 713-725 (2008). | Article
   
8. Drögemüller, C. et al. PLoS Genet. 5, e1000579 (2009). | Article | PubMed
   
9. Wilbe, M. et al. Nature Genet. 42, 250-254 (2010). | Article
   
10. Wang, L., Simpson, H.B. & Dulawa, S.C. Behav. Pharmacol. 20, 119-133 (2009). | Article | PubMed
    
11. Dodman, N. H. et al. Mol. Psychiatr. 15, 8-10 (2010). | Article
    
12. Takeuchi, Y. et al. Animal Genet. 40, 217-224 (2009). | Article | PubMed