версія для друку
14.09.2009 Механізм ушкодження пам’яті каннабіноїдами

Точніше, такі наслідки викликає головна психоактивна речовина коноплі – дельта-9-тетрагідроканнабінол, або ТНС, що зв’язується з каннабіноїдними рецепторами в центральній нервовій системі. Тим не менше, до останнього часу конкретний механізм ушкодження був невідомий; і лише нещодавно інтернаціональна група вчених під керівництвом Андреса Озаіта опублікувала статтю, де описаний молекулярний механізм цього явища. Одночасно в ході дослідження було знайдене рішення усталеного парадоксу, що стосується каннабіноїдних рецепторів: відомо, що в гіппокампі (структура мозку, яка відіграє значну роль у формуванні пам’яті) переважна більшість, за деякими даними аж до 90-95 відсотків, каннабіноїдних рецепторів міститься в синапсах, що передають гальмівні нервові сигнали задопомогою нейромедіатора гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). В цих синапсах каннабіноїдні рецептори регулюють вивільнення ГАМК в синаптичну щілину (такі синапси називаються ГАМК-ергічними). Тим не менше, всі описані досі психотропні ефекти як ТНС, так і інших каннабіноїдів внутрішнього або зовнішнього походження, мали механізм, що ніяк не залучає ГАМК-ергічні синапси і ГАМК-рецептори. В основному ці ефекти каннабіноїдів реалізуються завдяки синапсам, що передають збуджуючі нервові сигнали задопомогою нейромедіатора глутамата (глутамат-ергічні синапси). Тобто, постає питання: чому каннабіноїдні рецептори розподілені так нераціонально, і яку функцію несе їхня „німа” абсолютна більшість?

Основним методом дослідження впливу ТНС на механізми пам’яті у групи Андреса Озаіта стало випробування цієї речовини на спеціально виведених генетично модіфікованих мишах, у яких канабіноїдні рецептори були відсутні або тільки в ГАМК-ергічних, або тільки в глутамат-ергічних синапсах, або в обох типах синапсів одночасно.

На пешому етапі було досліджено взаємодію каннабіноїдних рецепторів з білком mTOR. mTOR – це фермент, який бере участь в процесах, пов’язаних з формуванням клітинної структури нейронів та регуляцією нервової передачі. Одночасно, mTOR є важливою ланкою кількох каскадів біохімічних реакцій, що починаються після активації каннабіноїдних рецепторів завдяки  їх зв’язуванню з молекулами каннабіноїдів. Було встановлено, що введення піддослідним тваринам ТНС активізує реакції біохімічного каскаду, пов’язаного з mTOR. Одночасно задопомогою поведінкових тестів було показано, що у тварин, в нервовій системі яких відбулась така активізація, спостерігаються порушення пам’яті протягом щонайменше 24-х годин. При цьому активізація mTOR-каскаду після введення ТНС не відбувалась у тварин, яким попередньо вводили речовини – блокатори каннабіноїдних рецепторів; аналогічний захист від втрати пам’яті надавала речовина, що блокує реакційну спроможність самого mTOR. Окрім того, ефекти ТНС не спостерігались у генетично-модіфікованих мишей, в нервовій системі яких каннабіноїдні рецептори відсутні. Таким чином, дослідники довели, що ТНС викликає ушкодження пам’яті завдяки активізації каскадів біохімічних реакцій, обов’язковим елементом яких є mTOR.

На другому етапі дослідження вчені перевірили, де саме в нейронах відбуваються реакції mTOR-каскадів, і наскільки чітко ці зони співпадають з місцями знаходження каннабіноїдних рецепторів у мишей з різними мутаціями. Несподівано, іммуноспецифічне забарвлення показало, що реакції mTOR-каскадів повністю відбуваються лише там, де відсутні каннабіноїдні рецептори. Окрім того, виявилось, що МК801 або дизоциплін - речовина-блокатор NMDA-рецептора (одного з трьох підтипів глутаматних рецепторів), здатна запобігати активації mTOR-каскаду після введення ТНС, тобто захищає від ушкодження пам’яті. Одночасно, введення речовин-блокаторів ГАМК-рецепторів підсилює ефекти ТНС.

Для прояснення цих суперечливих даних дослідники вирішили перевірити дію ТНС на генетично-модифікованих мишах, у яких каннабіноїдні рецептори відсутні в різних видах синапсів. Виявилось, що після введення ТНС мутантним мишам, у яких каннабіноїдні рецептори відсутні в глутамат-ергічних синапсах, як і мишам з нормальним генотипом, реакції mTOR-каскаду активізуються; також у цих мишей відбувались „провали в пам’яті” та деякі інші порушення поведінки. Натомість введення ТНС мишам-мутантам, у яких каннабіноїдні рецептори відсутні в ГАМК-ергічних синапсах, ніяких біохімічних, психічних або поведінкових наслідків не мало.

Тобто, було доведено, що каннабіноїдні рецептори в ГАМК-ергічних синапсах є ключовою ланкою в регуляції процесів формування та актуалізації довготермінової пам’яті. Виходячи з цього, вони стають перспективним об’єктом для пошуку шляхів запобігання негативному впливу на пам’ять, що його спричинює систематичне вживання наркотиків, синтезованих з коноплі.

Але, як то часто буває в масштабних дослідженнях, вирішення однієї задачі викликало до життя іншу.

З попередніх досліджень відомо, що для формування довготермінової пам’яті необхідним етапом є активація mTOR-каскаду біохімічних реакцій в пірамідних клітинах гіпокампу за участю NMDA-рецепторів. Натомість група Озаіта показала, що активація mTOR-каскаду в пірамідних клітинах призводить до ушкодження пам’яті. Таким чином, постає питання: яким чином один і той же набір реакцій може призводити до протилежних результатів, відбуваючись в одній і тій самій клітині? Можливе пояснення полягає в наступному: як було показано в іншими дослідниками, активація mTOR-каскаду, що стимулюється NMDA-рецепторами, відбувається в кінцевих ділянках відростків нервових клітин. В той же час іммуноспецифічне забарвлення, проведене в дослідженні групи Озаіта, показало, що після введення ТНС mTOR-каскад реакцій активується в тілі клітини та прилеглих до нього частинах відростків. Як також було показано раніше, саме на тілі нейрона та прилеглих частинах відростків знаходяться майже всі ГАМК-ергічні синапси.

Таким чином, можливо, каннабіноїди запускають в нервовій клітині одночасно два процеси, розділені в просторі: формування довготермінової пам’яті завдяки глутаматним синапсам на кінцях відростків, та ушкодження пам’яті завдяки дії на ГАМК-ергічні синапси на тілі клітини. Окрім того, дослідники показали, що порушення пам’яті відбувається завдяки активації NMDA-рецепторів, але ключову роль в цьому процесі відіграють ГАМК-рецептори, розташовані в інших синапсах на іншії частині клітини. Якщо це так, то кінцевий результат дії каннабіноїдів (а з клінічних спостережень відомо, що вони можуть викликати не тільки порушення, а і поліпшення пам’яті) є прикладом досить рідкісного типу непрямої взаємодії між різними видами синапсів – так званого гетеросинаптичного процесу.

 

Джерела:

Автор:  Сергій Силантьєв
Показів:993