версія для друку
14.09.2009 Механізм ушкодження пам’яті каннабіноїдами

Дослідження будь-яких наркотичних речовин завжди знаходиться в фокусі суспільної уваги, тому механізми дії будь-чого, що можна кваліфікувати як „наркотик”, звичайно висвітлюються і описуються куди швидше, ніж інших біоактивних речовин. Тим не менше, навіть з такими, відомими протягом тисячоліть, наркотичними засобами як конопля, наразі далеко не все зрозуміло. Здавна відомо, що вживання коноплі, серед інших ефектів, викликає ушкодження пам’яті.

Точніше, такі наслідки викликає головна психоактивна речовина коноплі – дельта-9-тетрагідроканнабінол, або ТНС, що зв’язується з каннабіноїдними рецепторами в центральній нервовій системі. Тим не менше, до останнього часу конкретний механізм ушкодження був невідомий; і лише нещодавно інтернаціональна група вчених під керівництвом Андреса Озаіта опублікувала статтю, де описаний молекулярний механізм цього явища. Одночасно в ході дослідження було знайдене рішення усталеного парадоксу, що стосується каннабіноїдних рецепторів: відомо, що в гіппокампі (структура мозку, яка відіграє значну роль у формуванні пам’яті) переважна більшість, за деякими даними аж до 90-95 відсотків, каннабіноїдних рецепторів міститься в синапсах, що передають гальмівні нервові сигнали задопомогою нейромедіатора гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). В цих синапсах каннабіноїдні рецептори регулюють вивільнення ГАМК в синаптичну щілину (такі синапси називаються ГАМК-ергічними). Тим не менше, всі описані досі психотропні ефекти як ТНС, так і інших каннабіноїдів внутрішнього або зовнішнього походження, мали механізм, що ніяк не залучає ГАМК-ергічні синапси і ГАМК-рецептори. В основному ці ефекти каннабіноїдів реалізуються завдяки синапсам, що передають збуджуючі нервові сигнали задопомогою нейромедіатора глутамата (глутамат-ергічні синапси). Тобто, постає питання: чому каннабіноїдні рецептори розподілені так нераціонально, і яку функцію несе їхня „німа” абсолютна більшість?

Основним методом дослідження впливу ТНС на механізми пам’яті у групи Андреса Озаіта стало випробування цієї речовини на спеціально виведених генетично модіфікованих мишах, у яких канабіноїдні рецептори були відсутні або тільки в ГАМК-ергічних, або тільки в глутамат-ергічних синапсах, або в обох типах синапсів одночасно.

На пешому етапі було досліджено взаємодію каннабіноїдних рецепторів з білком mTOR. mTOR – це фермент, який бере участь в процесах, пов’язаних з формуванням клітинної структури нейронів та регуляцією нервової передачі. Одночасно, mTOR є важливою ланкою кількох каскадів біохімічних реакцій, що починаються після активації каннабіноїдних рецепторів завдяки  їх зв’язуванню з молекулами каннабіноїдів. Було встановлено, що введення піддослідним тваринам ТНС активізує реакції біохімічного каскаду, пов’язаного з mTOR. Одночасно задопомогою поведінкових тестів було показано, що у тварин, в нервовій системі яких відбулась така активізація, спостерігаються порушення пам’яті протягом щонайменше 24-х годин. При цьому активізація mTOR-каскаду після введення ТНС не відбувалась у тварин, яким попередньо вводили речовини – блокатори каннабіноїдних рецепторів; аналогічний захист від втрати пам’яті надавала речовина, що блокує реакційну спроможність самого mTOR. Окрім того, ефекти ТНС не спостерігались у генетично-модіфікованих мишей, в нервовій системі яких каннабіноїдні рецептори відсутні. Таким чином, дослідники довели, що ТНС викликає ушкодження пам’яті завдяки активізації каскадів біохімічних реакцій, обов’язковим елементом яких є mTOR.

На другому етапі дослідження вчені перевірили, де саме в нейронах відбуваються реакції mTOR-каскадів, і наскільки чітко ці зони співпадають з місцями знаходження каннабіноїдних рецепторів у мишей з різними мутаціями. Несподівано, іммуноспецифічне забарвлення показало, що реакції mTOR-каскадів повністю відбуваються лише там, де відсутні каннабіноїдні рецептори. Окрім того, виявилось, що МК801 або дизоциплін - речовина-блокатор NMDA-рецептора (одного з трьох підтипів глутаматних рецепторів), здатна запобігати активації mTOR-каскаду після введення ТНС, тобто захищає від ушкодження пам’яті. Одночасно, введення речовин-блокаторів ГАМК-рецепторів підсилює ефекти ТНС.

Для прояснення цих суперечливих даних дослідники вирішили перевірити дію ТНС на генетично-модифікованих мишах, у яких каннабіноїдні рецептори відсутні в різних видах синапсів. Виявилось, що після введення ТНС мутантним мишам, у яких каннабіноїдні рецептори відсутні в глутамат-ергічних синапсах, як і мишам з нормальним генотипом, реакції mTOR-каскаду активізуються; також у цих мишей відбувались „провали в пам’яті” та деякі інші порушення поведінки. Натомість введення ТНС мишам-мутантам, у яких каннабіноїдні рецептори відсутні в ГАМК-ергічних синапсах, ніяких біохімічних, психічних або поведінкових наслідків не мало.

Тобто, було доведено, що каннабіноїдні рецептори в ГАМК-ергічних синапсах є ключовою ланкою в регуляції процесів формування та актуалізації довготермінової пам’яті. Виходячи з цього, вони стають перспективним об’єктом для пошуку шляхів запобігання негативному впливу на пам’ять, що його спричинює систематичне вживання наркотиків, синтезованих з коноплі.

Але, як то часто буває в масштабних дослідженнях, вирішення однієї задачі викликало до життя іншу.

З попередніх досліджень відомо, що для формування довготермінової пам’яті необхідним етапом є активація mTOR-каскаду біохімічних реакцій в пірамідних клітинах гіпокампу за участю NMDA-рецепторів. Натомість група Озаіта показала, що активація mTOR-каскаду в пірамідних клітинах призводить до ушкодження пам’яті. Таким чином, постає питання: яким чином один і той же набір реакцій може призводити до протилежних результатів, відбуваючись в одній і тій самій клітині? Можливе пояснення полягає в наступному: як було показано в іншими дослідниками, активація mTOR-каскаду, що стимулюється NMDA-рецепторами, відбувається в кінцевих ділянках відростків нервових клітин. В той же час іммуноспецифічне забарвлення, проведене в дослідженні групи Озаіта, показало, що після введення ТНС mTOR-каскад реакцій активується в тілі клітини та прилеглих до нього частинах відростків. Як також було показано раніше, саме на тілі нейрона та прилеглих частинах відростків знаходяться майже всі ГАМК-ергічні синапси.

Таким чином, можливо, каннабіноїди запускають в нервовій клітині одночасно два процеси, розділені в просторі: формування довготермінової пам’яті завдяки глутаматним синапсам на кінцях відростків, та ушкодження пам’яті завдяки дії на ГАМК-ергічні синапси на тілі клітини. Окрім того, дослідники показали, що порушення пам’яті відбувається завдяки активації NMDA-рецепторів, але ключову роль в цьому процесі відіграють ГАМК-рецептори, розташовані в інших синапсах на іншії частині клітини. Якщо це так, то кінцевий результат дії каннабіноїдів (а з клінічних спостережень відомо, що вони можуть викликати не тільки порушення, а і поліпшення пам’яті) є прикладом досить рідкісного типу непрямої взаємодії між різними видами синапсів – так званого гетеросинаптичного процесу.

 

Джерела:

Автор:  Сергій Силантьєв
Показів: 3459